近日，深圳大学高等研究院-熊海研究员课题组在《Bioorganic Chemistry》（影响因子: 5.307 , 中科院一区-有机化学小类）上合作发表一篇 “作为H2O2受体的烯丙基苯基硒化物：一类潜在的活性氧响应的诊疗一体化前药” 研究论文。

摘要图： 诊疗一体化前药-CPTSe的结构示意图。

活性氧（ROS）响应性前药因其靶向肿瘤可减轻化疗副作用的性能而备受广泛关注。在此研究中，一系列可被H2O2激活的新型诊疗一体化前药（CPTSe1-CPTSe7），被合成和优化，这些前药包含了可作为H2O2受体的烯丙基苯基硒化物（见图1）。与传统的基于硼酸酯的前药CPT-B相比，CPTSe1在人体血浆内更稳定；并在H2O2诱导实验中显现出药物-喜树碱（CPT）的更充分释放，肿瘤细胞中CPTSe1的选择性激活荧光信号有助于实时监测CPT的释放和H2O2检测（见图2）。

图1. 前药CPT-S和CPTSe1-CPTSe7合成路线图。

图2. (a) HCT116 细胞在CPTSe1缺失(Blank)和存在(10 μM)条件下的荧光共聚焦图，孵化时间分别为2, 4 或6 小时；(b) HCT116 细胞在CPTSe1缺失(Blank)和存在(1 μM或3.3 μM)条件下的荧光共聚焦图，孵化6小时；接着细胞用H2O2 (100 μM)处理和继续孵化 6小时。

用细胞增殖实验（MTT法）检测细胞活性，以研究前药对三种癌细胞株（Hela、A549和HCT116）和两种正常细胞株（NIH-3T3和L929）的细胞毒性。使用单个CPT作为阳性对照，所有ROS活化前药（CPTSe1-CPTSe7和CPT-B）对CPT敏感细胞系（A549和HCT1160）表现出有效活性（浓度为0.03-0.58μM），在Hela细胞上表现出中等活性（0.31-2.48μM）。此外，CPTSe1对另一正常细胞系（L929）的细胞毒性也仅为CPT的11%。更多的是，抗增殖活性实验表明：i）与CPT相比，具有潜在抗癌活性的CPTSe1显示出对癌细胞（A549和HCT1160）的低细胞毒性；ii）与单独使用CPTSe1相比，在最佳H2O2浓度下两种细胞系中CPTSe1的细胞毒性均有所升高（图3a和b）。iii）与CPT处理的NIH-3T3细胞相比，培育时间为（24、48或72小时）的实验结果均证实CPTSe1处理组的细胞活力显著增加（图3c）。这些结果表明，CPTSe1对肿瘤细胞的选择性优于正常细胞，为H2O2响应型诊疗一体化前药的开发提供了一个新的平台。

图3. CPT和前药CPTSe1在（a）A549和（b）HCT116癌细胞系中的抗增殖活性，（c）用CPT和前药CPTSe1预处理的NIH-3T3正常细胞系中的细胞活力。

西安交通大学的杨学燕博士（熊海研究员课题组联合培养）是该论文的第一作者，高等研究院的熊海研究员为共同通讯作者，深圳大学为共同完成单位。该研究得到了深圳市自然科学基金面上、广东省教育厅广东高校-重点领域专项等项目资助。

Bioorganic Chemistry 129 (2022) 106154

https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.106154